Za co przyznano Nagrodę Nobla z medycyny w 2025 roku
Zgromadzenie Noblowskie Instytutu Karolinska ogłosiło werdykt 6 października 2025 roku. Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell i Shimon Sakaguchi dostali nagrodę za odkrycia dotyczące obwodowej tolerancji immunologicznej, czyli mechanizmu, który powstrzymuje układ odpornościowy przed atakiem na własny organizm. Pulę 11 mln koron szwedzkich podzielono na trzy równe części.
Limfocyty T rozpoznają wroga receptorami na swojej powierzchni. Każdy receptor ma inny kształt, bo powstaje z losowo łączonych genów, a teoretyczna liczba kombinacji przekracza tysiąc bilionów. Dzięki temu zawsze znajdzie się limfocyt pasujący do nowego zarazka. Ceną za ten nadmiar są receptory pasujące do własnych tkanek.
Od lat osiemdziesiątych wiadomo było, że limfocyty przechodzą egzamin w grasicy, gdzie giną te rozpoznające własne białka. Nazwano to tolerancją centralną. Egzamin jest jednak nieszczelny i część groźnych komórek wychodzi na zewnątrz. Nagrodzona trójka wyjaśniła, co je tam pilnuje.
Komórka, w którą nikt nie wierzył
W latach siedemdziesiątych krążyła hipoteza limfocytów supresorowych, które miały hamować komórki przepuszczone przez grasicę. Gdy się okazało, że część dowodów na ich istnienie była fałszywa, środowisko odrzuciło całą koncepcję i porzuciło ten kierunek badań.
Shimon Sakaguchi poszedł pod prąd. Pracował w instytucie badawczym ośrodka onkologicznego w Nagoi i zaczął od cudzego doświadczenia, którego wyniku nikt nie umiał wyjaśnić: noworodkom myszy usuwano grasicę, spodziewając się słabszej odporności, a gdy zabieg wypadał trzeciego dnia po urodzeniu, układ odpornościowy wpadał w szał i myszy chorowały na choroby autoimmunologiczne.
Na początku lat osiemdziesiątych Sakaguchi wstrzykiwał takim myszom dojrzałe limfocyty T od zwierząt identycznych genetycznie. Choroby ustępowały, co znaczyło, że wśród wstrzykniętych komórek są takie, które chronią organizm przed nim samym. Użył przy tym komórek z białkiem CD4 na powierzchni, czyli limfocytów pomocniczych, które normalnie układ odpornościowy pobudzają, a tutaj go hamowały.
Znalezienie cechy odróżniającej te komórki zajęło mu ponad dekadę. W 1995 roku ogłosił w The Journal of Immunology, że szukana grupa ma na powierzchni, obok CD4, także białko CD25. Nową klasę nazwano limfocytami T regulatorowymi. Środowisko pozostało sceptyczne i czekało na mocniejszy dowód.
Mysz z Projektu Manhattan
Dowód przyszedł z zupełnie innej strony, a jego początek sięga lat czterdziestych. W laboratorium w Oak Ridge w stanie Tennessee badano skutki promieniowania na potrzeby prac nad bombą atomową. Przy okazji rodziły się tam samce myszy z łuszczącą się skórą, ogromną śledzioną i powiększonymi węzłami chłonnymi, które żyły zaledwie kilka tygodni. Szczep nazwano scurfy.
Genetyka molekularna raczkowała, ale badacze ustalili, że wadliwy gen leży na chromosomie X. Chorowała połowa samców, a samice z dwoma chromosomami X przechodziły mutację na kolejne pokolenia, same pozostając zdrowe. W latach dziewięćdziesiątych, przy lepszych narzędziach, okazało się, że narządy chorych myszy niszczą ich własne limfocyty T.
Mary Brunkow i Fred Ramsdell pracowali wtedy w firmie biotechnologicznej Celltech Chiroscience w Bothell w stanie Waszyngton, która opracowywała leki na choroby autoimmunologiczne. Uznali, że znalezienie zepsutego genu myszy scurfy powie im, skąd biorą się takie choroby u ludzi.
Dziś zmapowanie genomu myszy zajmuje kilka dni. Wtedy chromosom X liczył około 170 mln par zasad i trzeba było przeszukać go narzędziami tamtej epoki. Badacze zawęzili obszar do mniej więcej 500 tysięcy nukleotydów, zmapowali go szczegółowo i znaleźli w nim dwadzieścia genów. Porównywali je po kolei ze zdrowymi myszami. Mutacja siedziała w dwudziestym, czyli ostatnim sprawdzanym.
Gen był wcześniej nieznany, a przypominał rodzinę genów forkhead box, które sterują aktywnością innych genów. Odkrywcy nazwali go Foxp3. Przy okazji nabrali podejrzeń, że rzadka ludzka choroba IPEX, również związana z chromosomem X, to ten sam mechanizm. Z pomocą pediatrów z całego świata zebrali próbki od chorych chłopców i znaleźli w nich uszkodzenia ludzkiego odpowiednika genu. Opisali to w 2001 roku w Nature Genetics.
Jak oba wątki się spotkały
Po tej publikacji w kilku laboratoriach ruszyła gorączka. Dwa lata później Sakaguchi, a wkrótce po nim inni, wykazali, że to właśnie Foxp3 steruje powstawaniem limfocytów regulatorowych. Hipoteza sprzed dwudziestu lat zyskała twardą podstawę molekularną.
Limfocyty regulatorowe powstrzymują inne limfocyty przed atakiem na własne tkanki, co nazywa się obwodową tolerancją immunologiczną. Dbają też o to, żeby po pokonaniu zarazka układ odpornościowy wyhamował, zamiast pracować dalej na najwyższych obrotach.
Co z tego wynika dla medycyny
Mapowanie guzów pokazało, że nowotwory ściągają do siebie limfocyty regulatorowe i chowają się za nimi przed układem odpornościowym. Badacze szukają więc sposobów na rozmontowanie tej osłony, żeby odporność dostała się do guza.
W chorobach autoimmunologicznych cel jest odwrotny. W badaniach pilotażowych pacjenci dostają interleukinę 2, substancję, przy której limfocyty regulatorowe się mnożą. Sprawdza się też, czy ta sama droga ochroni przeszczepione narządy przed odrzuceniem.
Inna metoda polega na pobraniu limfocytów regulatorowych od pacjenta, rozmnożeniu ich w laboratorium i podaniu z powrotem. Czasem komórki dostają na powierzchnię przeciwciała działające jak adres, dzięki czemu trafiają prosto do przeszczepionej wątroby albo nerki i tam jej bronią.
Laureaci
| Laureat | Urodzony | Doktorat | Dziś |
|---|---|---|---|
| Mary E. Brunkow | 23 kwietnia 1961, Portland | Uniwersytet Princeton | Institute for Systems Biology, Seattle |
| Fred Ramsdell | 4 grudnia 1960, Elmhurst | 1987, Uniwersytet Kalifornijski w Los Angeles | Sonoma Biotherapeutics, San Francisco |
| Shimon Sakaguchi | 19 stycznia 1951, Nagahama | 1983, Uniwersytet w Kioto | Uniwersytet w Osace |
Pytania o Nobla z medycyny 2025
Za co przyznano Nagrodę Nobla z medycyny w 2025 roku?
Za odkrycia dotyczące obwodowej tolerancji immunologicznej, czyli mechanizmu, który powstrzymuje układ odpornościowy przed atakiem na własny organizm. Werdykt ogłoszono 6 października 2025 roku.
Czym są limfocyty T regulatorowe?
Osobną klasą limfocytów, których zadaniem jest hamowanie innych komórek odpornościowych. Rozpoznaje się je po białkach CD4 i CD25 na powierzchni. Opisał je Shimon Sakaguchi w 1995 roku.
Czym jest gen Foxp3?
Genem sterującym powstawaniem limfocytów regulatorowych. Mary Brunkow i Fred Ramsdell znaleźli go w 2001 roku, badając chore myszy, a jego uszkodzenie u ludzi wywołuje rzadką chorobę IPEX.
Czym różni się tolerancja centralna od obwodowej?
Centralna działa w grasicy, gdzie giną limfocyty rozpoznające własne białka organizmu. Obwodowa pilnuje tych, które przez ten egzamin przeszły, a odpowiadają za nią limfocyty regulatorowe.
Jak to odkrycie pomaga w leczeniu?
W onkologii szuka się sposobów na osłabienie limfocytów regulatorowych wokół guza, bo nowotwór chowa się za nimi przed odpornością. W chorobach autoimmunologicznych i po przeszczepach próbuje się odwrotnie, czyli zwiększyć ich liczbę.
Kto dostał Nagrodę Nobla z medycyny w 2025 roku?
Mary E. Brunkow z Institute for Systems Biology w Seattle, Fred Ramsdell z Sonoma Biotherapeutics i Shimon Sakaguchi z Uniwersytetu w Osace, w trzech równych częściach.